圍繞工程化平臺(tái)的上下游機(jī)構(gòu)及創(chuàng)新機(jī)制

國(guó)外案例

要以合成生物學(xué)手段解決實(shí)際問(wèn)題，就需要把合成生物學(xué)研究從機(jī)理上的原創(chuàng)發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)化為小規(guī)模試驗(yàn)，再擴(kuò)展到成熟的大規(guī)模生產(chǎn)。這種一路推進(jìn)到產(chǎn)品上市的全鏈條產(chǎn)業(yè)化僅依靠自動(dòng)化設(shè)施是遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠的。以歷史上青霉素的研發(fā)為例，青霉素最初由亞歷山大?.?弗萊明在英國(guó)圣瑪麗醫(yī)院發(fā)現(xiàn)，之后由牛津大學(xué)的霍華德?.?弗洛里、恩斯特?·?錢(qián)恩等人發(fā)展了青霉素生產(chǎn)、提純、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、臨床試驗(yàn)等工作，又依靠美國(guó)農(nóng)業(yè)部的北方實(shí)驗(yàn)室找到了產(chǎn)率最高的青霉菌菌株和最佳培養(yǎng)基配方，并改善了發(fā)酵技術(shù)，最終使青霉素在美國(guó)完成了產(chǎn)業(yè)化，整個(gè)過(guò)程歷時(shí)?12?年，跨越?2?個(gè)國(guó)家?3?家機(jī)構(gòu)。弗萊明、弗洛里和錢(qián)恩?3?位學(xué)者也因?yàn)榍嗝顾囟餐皇谟?1945?年的諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。這一案例有力說(shuō)明了上下游機(jī)構(gòu)之間通力合作、完成延續(xù)性工作的重要性。同樣，合成生物學(xué)產(chǎn)品從研發(fā)到產(chǎn)業(yè)化，不僅需要工程化平臺(tái)，也需要圍繞平臺(tái)的多機(jī)構(gòu)、多要素的共同推動(dòng)。

美國(guó)?DARPA?“生命鑄造廠(chǎng)計(jì)劃”的創(chuàng)新關(guān)鍵環(huán)節(jié)

反觀合成生物學(xué)領(lǐng)域發(fā)展至今，最有代表性的產(chǎn)業(yè)化成果當(dāng)屬人工改造酵母生產(chǎn)抗瘧藥物——青蒿素，這個(gè)項(xiàng)目是依托?DARPA?資助的“生命鑄造廠(chǎng)計(jì)劃”中工程化平臺(tái)開(kāi)展的。美國(guó)加州大學(xué)伯克利分校的?Jay Keasling?教授是整個(gè)研發(fā)及產(chǎn)業(yè)化過(guò)程中的靈魂人物，他成功組織了一批圍繞合成生物學(xué)工程化平臺(tái)的上下游機(jī)構(gòu)，共同組成創(chuàng)新鏈條來(lái)開(kāi)發(fā)青蒿素產(chǎn)品并推動(dòng)其產(chǎn)業(yè)化的實(shí)現(xiàn)。最終成熟的生產(chǎn)能力達(dá)到能以?100?立方米工業(yè)發(fā)酵罐替代?5?萬(wàn)畝的農(nóng)業(yè)種植，青蒿素的生產(chǎn)成本因此顯著降低。在整個(gè)創(chuàng)新鏈條之中，有?3?個(gè)關(guān)鍵環(huán)節(jié)。

位于上游原創(chuàng)發(fā)現(xiàn)的勞倫斯伯克利國(guó)家實(shí)驗(yàn)室。該國(guó)家實(shí)驗(yàn)室由加州大學(xué)伯克利分校運(yùn)營(yíng)，Jay Keasling?教授擔(dān)任伯克利國(guó)家實(shí)驗(yàn)室副主任。勞倫斯伯克利國(guó)家實(shí)驗(yàn)室下設(shè)?18?個(gè)學(xué)術(shù)部和研究中心，包括生物科學(xué)部、能源與環(huán)境科學(xué)部、計(jì)算機(jī)科學(xué)部以及普通科學(xué)部等，現(xiàn)有?3?304?名雇員，2015?年的財(cái)政預(yù)算超過(guò)?8?億美元，科研平臺(tái)建設(shè)經(jīng)費(fèi)幾乎全部來(lái)自美國(guó)國(guó)會(huì)基于能源部研究開(kāi)發(fā)計(jì)劃的財(cái)政撥款。勞倫斯伯克利國(guó)家實(shí)驗(yàn)室注重學(xué)科高度交叉、原創(chuàng)性強(qiáng)的前沿研究，并且規(guī)定實(shí)驗(yàn)室的客座人員多于固定人員，至少要將比例維持在?1∶1?甚至?2∶1，還常常將項(xiàng)目經(jīng)費(fèi)的?50%?甚至更多分配給外單位，尤其是高校。這就從制度上強(qiáng)化了國(guó)家實(shí)驗(yàn)室與高校等部門(mén)的緊密合作，極有利于人才的培養(yǎng)。勞倫斯伯克利國(guó)家實(shí)驗(yàn)室在創(chuàng)新鏈條中主要作為高風(fēng)險(xiǎn)探索性研究的主體，以及基礎(chǔ)研究原創(chuàng)成果的源泉。勞倫斯伯克利國(guó)家實(shí)驗(yàn)室還擁有先進(jìn)光源、國(guó)家電子顯微鏡中心、國(guó)家能源研究科學(xué)計(jì)算中心等基礎(chǔ)設(shè)施，這些與生物鑄造廠(chǎng)的自動(dòng)化設(shè)施形成了協(xié)同效應(yīng)。同時(shí)，加州大學(xué)伯克利分校也為合成生物學(xué)創(chuàng)新提供了分子生物學(xué)、細(xì)胞生物學(xué)、分子遺傳學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)、環(huán)境科學(xué)等基礎(chǔ)學(xué)科的學(xué)術(shù)支撐及大批人才支撐。

位于中游技術(shù)開(kāi)發(fā)的聯(lián)合生物能源研究所（JBEI）。JBEI?是由美國(guó)能源部資助（2007—2017?年），勞倫斯伯克利實(shí)驗(yàn)室主導(dǎo)，4?家美國(guó)國(guó)家實(shí)驗(yàn)室與?3?所大學(xué)聯(lián)合組建的研究機(jī)構(gòu)，Jay Keasling?教授擔(dān)任首席執(zhí)行官。JBEI?的重點(diǎn)研究領(lǐng)域包括用于生物能源生產(chǎn)的新植物設(shè)計(jì)研發(fā)、生物質(zhì)降解的強(qiáng)化、生物燃料生產(chǎn)的合成生物學(xué)新途徑研發(fā)、自動(dòng)化實(shí)驗(yàn)裝置，以及軟件等新技術(shù)研發(fā)。JBEI?重視開(kāi)發(fā)平臺(tái)技術(shù)和使能技術(shù)，例如開(kāi)發(fā)了高通量納米結(jié)構(gòu)引發(fā)劑質(zhì)譜技術(shù)（HT-NIMS），在一小片硅片上可以快速準(zhǔn)確地測(cè)量數(shù)千個(gè)樣品的成分，這一技術(shù)比傳統(tǒng)方法快?100?倍，可用于生物質(zhì)降解酶的快速篩選。JBEI?還研發(fā)了技術(shù)經(jīng)濟(jì)模型，模擬推算農(nóng)作物改造、生物質(zhì)前處理、酶的種類(lèi)及用量、生物燃料品種等因素對(duì)最終產(chǎn)品競(jìng)爭(zhēng)力與效益的影響。JBEI?非常注重與產(chǎn)業(yè)界的互動(dòng)及產(chǎn)業(yè)化，由生物能源、農(nóng)業(yè)、生物技術(shù)等產(chǎn)業(yè)界顧問(wèn)組成了咨詢(xún)委員會(huì)，為研究人員及時(shí)提供產(chǎn)業(yè)方面的標(biāo)準(zhǔn)、面臨的難題與機(jī)遇等信息；并由商業(yè)化部門(mén)主任統(tǒng)一負(fù)責(zé)執(zhí)行?JBEI?各家共建機(jī)構(gòu)的專(zhuān)利授權(quán)。JBEI?近年已與?29?家企業(yè)開(kāi)展各類(lèi)合作，并孵化出了?3?家企業(yè)。JBEI?還與勞倫斯伯克利國(guó)家實(shí)驗(yàn)室的先進(jìn)生物燃料處理展示中心?ABPDU?合作，開(kāi)展離子液體前處理以及甜沒(méi)藥烯的微生物合成的示范應(yīng)用。

位于下游應(yīng)用的Amyris公司。下游應(yīng)用的產(chǎn)業(yè)轉(zhuǎn)化主要由企業(yè)來(lái)推動(dòng)完成，這也是創(chuàng)新鏈條上的最后一環(huán)。Amyris?公司由?Jay Keasling?教授與?Vincent Martin、Jack Newman、Neil Renninger、Kinkead Reiling?等人聯(lián)合創(chuàng)辦，從事抗瘧藥物青蒿素及其他萜類(lèi)化合物生產(chǎn)，是合成生物學(xué)領(lǐng)域的第一家納斯達(dá)克上市公司，年銷(xiāo)售額?1.43?億美元。Amyris?公司成立之初即獲得了美國(guó)蓋茨基金會(huì)?4?260?萬(wàn)美元的資金。通過(guò)設(shè)計(jì)構(gòu)建生產(chǎn)抗瘧藥物青蒿素的人工酵母細(xì)胞，其技術(shù)生產(chǎn)能力已達(dá)到能以?100?立方米工業(yè)發(fā)酵罐替代?5?萬(wàn)畝的農(nóng)業(yè)種植，成本的降低讓?Amyris?在緊缺藥物供應(yīng)鏈上占有了重要的一席之地。隨后，Amyris?公司逐漸成長(zhǎng)為在化工和燃料行業(yè)頗有影響力的法尼烯和長(zhǎng)鏈碳?xì)浠衔锷a(chǎn)商。例如，以人工酵母生產(chǎn)角鯊烯，替代了鯊魚(yú)肝油和高精度橄欖油的提取技術(shù)路線(xiàn)。Amyris?公司搭建的自動(dòng)化菌株改造平臺(tái)，是目前全球企業(yè)界最大型的工程化平臺(tái)之一，功能包括?DNA?設(shè)計(jì)、DNA?組裝、DNA?質(zhì)量控制、菌株轉(zhuǎn)化、克隆挑選、菌株質(zhì)量控制、表型測(cè)試、高通量篩選、菌株保藏、數(shù)據(jù)分析、放大實(shí)驗(yàn)等。為了獲得法尼烯生產(chǎn)菌株，Amyris?公司研發(fā)人員在底盤(pán)細(xì)胞中添加了?112?074?個(gè)堿基，刪除了?41?174?個(gè)堿基，引入了?30?次染色體整合以及?500?個(gè)單核苷酸突變；平均每周篩選了?350?個(gè)菌株，如此大的工作量在自動(dòng)化平臺(tái)的幫助下得以迅速完成。盡管仍面臨產(chǎn)品結(jié)構(gòu)和產(chǎn)能提升速度的挑戰(zhàn)，Amyris?公司技術(shù)平臺(tái)的潛力依然非常驚人。該公司的產(chǎn)品可以廣泛用于燃料、潤(rùn)滑油、橡膠、塑料添加劑、化妝品、芳香劑和醫(yī)藥等多個(gè)領(lǐng)域。